Science：癌症免疫疗法新的靶点——VISTA

虽然机体需要强劲的特异功能性来威慑病毒受到感染，但神经系统也必须控制这种中间体的强度，以免对保健的组织产生伤害。在无论如何10年里，美国科学家Randolph Noelle指导大学教授小组已经辨认出了许多被神经系统用来“趋于稳定”特异功能性的原子。不过，尽管这些被叫作“负功能性均则会闭环生物体”的原子通常是有益于的，能够通过闭环T巨噬细胞对自身抗病毒原的特异功能性来放宽免疫的的发展，但它们也则会像“车轮”一；也放宽神经系统对癌巨噬细胞的攻击。VISTA就是这类负功能性均则会闭环生物体中的的一种, 在结核病偏头痛中的起着关键依赖功能性作用。

VISTA全部都是叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认出的其它在酪氨酸的T淋巴巨噬细胞上隐含的负功能性均则会闭环生物体不同，VISTA是一种在naïve T淋巴巨噬细胞上隐含的依赖功能性功能性酶。之从前就有论据表明，敲除VISTA基因则会大大上调T巨噬细胞酪氨酸的抗病毒免疫力。

在1同月17日最新出版于Science周刊上的一项研究兼职中的，Noelle指导大学教授小组进一步调查了VISTA在维持naïve T巨噬细胞寂静和耐备受方面的系统[1]。

研究兼职辨认出，VISTA的基因缺失则会随之而来naïve T巨噬细胞亚群的原先分布：寂静（不娱乐活动）亚群明显减少，失忆；也激活T巨噬细胞亚群缩减。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T巨噬细胞在表观表现型和转录高水平观感为则会对T巨噬细胞酶和巨噬细胞生物体诱导归因于更强的响应。VISTA基因缺失或用突变堵塞VISTA则会随之而来抗病毒原特异功能性T巨噬细胞明显扩增以及耐备受功能性增大。不过，在呼吸道从前提条件下，VISTA在抗病毒原特异功能性T巨噬细胞上的隐含增大，其放宽 naïve T巨噬细胞响应的技能则会消失。研究兼职者们看来，这些辨认出表明，VISTA是naïve T巨噬细胞一个独特的负功能性均则会酶。

Noelle指导大学教授对此，VISTA或许是闭环结核病和自身诱胃癌症中的特异功能性一个有价值的机理。就像其它负功能性均则会闭环生物体一；也，在结核病中的堵塞VISTA才则会增强宿主归因于抗病毒特异功能性特异功能性的技能。

事实上，目从前为止，就有核酸VISTA的抗生素进入诊断研究兼职阶段，如CA-170。

CA-170是一款考虑功能性核酸PD-L1和VISTA的口服小原子双重拮抗病毒剂。根据其联合开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的骨架，两者都是T巨噬细胞系统的适当依赖功能性生物体。之从前就有两栖动物研究兼职表明，PD-1/PD-L1相互依赖功能性作用以及VISTA的联合堵塞可改善某些模型中的的抗病毒中间体[2]。诊断从前数据库揭示，CA-170在多种模型中的观感出了值得注意PD-1或VISTA突变的抗病毒依赖功能性作用，且毒理学研究兼职证明其是安全部都是的。

2同月6日，Curis无限期，其合作方Aurigene将捐献并开展一项IIb/III期随机研究兼职，在约240事例非鳞状非小巨噬细胞脾癌(nsNSCLC)病症中的评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上出版CA-170疗法多种类型（包括nsNSCLC）病症的IIa期“箱子研究兼职”的诊断数据库。研究兼职结果揭示，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC病症中的揭示出了良好的安全部都是功能性和适当功能性。数据库支持CA-170才则会沦为nsNSCLC的疗法考虑。

除了小原子CA-170，Curis还在来年1同月从ImmuNext美国公司获得了联合开发和市场化用于结核病疗法的VISTA突变的独家全部都是球权利，包括ImmuNext的险胜中间体CI-8993（之从前为JNJ-61610588）——一款处于诊断阶段的VISTA单抗病毒。

CI-8993在此之前由ImmuNext和Janssen合作联合开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的诊断研究兼职，在Ia期试验中的评估其疗法晚期实体瘤的安全部都是功能性、药代动力学和药效学。研究兼职招募了12事例病症，其中的1事例病症显现了与巨噬细胞生物体释放表现型功能性无关的施打放宽副依赖功能性作用。在此之后，Janssen考虑结束研究兼职，ImmuNext原先获得了对CI-8993的控制权。根据最新的协议书，Curis原计划在2020年原先启动CI-8993的Ia/Ib期研究兼职。

VISTA也被叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同月由Noelle指导大学教授小组辨认出。出版于Journal of Experimental Medicine周刊上的学术著作揭示，VISTA是负闭环T巨噬细胞中间体的一种新型免疫闭环原子，或许在免疫的的发展以及结核病免疫监视中的发挥着依赖功能性作用[3]。同年7同月，耶鲁大学展品平大学教授小组在The Journal of Immunology周刊上出版的一项研究兼职称，他们辨认出了PD-1H（在此之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在人体内多种的组织（包括脾脏、肺脏、人脑、脾、肌肉、肿瘤、睾丸等）中的以及造血巨噬细胞表面广泛隐含[4]。

此后，年底有与VISTA（PD-1H）无关的研究兼职出版。两三年从前，思坦维在联合开发PD-1突变的同时非议到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环原子，并启动无关突变的研制。然而，由于之从前以从前未鉴定出VISTA（PD-1H）的金属离子或酶，针对该机理的抗生素研制兼职备受到了一定的以致于。不过，近两年，科学家们报导了一些无关进展。事例如，2018年9同月，来自R&D Systems美国公司的研究兼职人员年末报导了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中依赖功能性人类T巨噬细胞系统[5]。而2019年10同月，来自BMS的小组在一篇Nature学术著作中的揭示，VISTA（PD-1H）在盐类pH从前提条件下（如微环境中的一；也）考虑功能性地参与和依赖功能性T巨噬细胞，而VISTA胞外域大块的多个组氨酸(histidine)残基酪氨酸其与表层和共依赖功能性酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑素外膜金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究兼职还确认，在盐类环境下考虑功能性堵塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互依赖功能性作用的突变所能在体内逆转VISTA酪氨酸的偏头痛[6]。

除了这些辨认出，展品平大学教授及其合作者来年1同月在PNAS周刊上出版了一项重要成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（解析度1.9 Å），并重点研究兼职了VISTA(PD-1H)特质骨架对其系统的功绩，这些辨认出对之前的抗生素研制具有重要指导意义[7]。

基本上来说，尽管不像PD-1一；也炙手可热，但VISTA（PD-1H）无论如何则会越来越备受非议，且是一个有意思的机理。从前期研究兼职揭示，核酸VISTA（PD-1H）的突变结合位点不同才则会带来只不过部都是相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）依赖功能性特异功能性，另一种是依赖功能性VISTA（PD-1H）激活特异功能性。对VISTA（PD-1H）金属离子或酶的认识越来越清晰将适于先前的抗生素研制。确实该机理再次能不能成药，要衡量能否筛选出“适当的突变”。尽管目从前为止这一各个领域还有很多或许，但由于VISTA（PD-1H）突变既有疗法自身诱胃癌症的潜力（补充：展品平大学教授小组2019年12同月出版在Science Translational Medicine上的一篇研究兼职辨认出，给红斑狼疮模型人体内注射PD-1H激动功能性突变后，人体内不仅胃癌时间延迟，皮肤病症也得以趋于稳定[8]），也有抗病毒的愿意，因此，是一个值得继续探索和发稿的机理。

无关学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举事例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举事例来说：Science）

3# 涎腺腺；也绒毛功能性癌中的cyclin+D1、p27、Ki67隐含的研究兼职

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举事例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举事例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举事例来说：ImmuNext）

7# 展品平小组机关枪两文报导PD-1H偏头痛路中在免疫病中的的依赖功能性作用